生物类似药的研发与监管-祁彦胜

生物类似药的研发与监管

HO市场部祁彦胜

2020年2月4日

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目 录

1. 生物药市场现状
2. 生物类似药定义及法规
3. 生物类似药的研发过程及评审监管—相似性评价
4. 生物类似药的现状与潜力

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1.生物药市场现状

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生物药——突破严重及慢性疾病治疗的瓶颈

胰岛素（5808Da） 生长激素（22000Da）

单抗（150000Da）

• 生物药能更有效地治疗

、炎症疾病和糖尿病等严重和慢性疾病。

• 生物药的活性成分是蛋白质。
• 生物药通常分为治疗用蛋白制品、单抗、疫苗等。

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Patel D K, Gillis C, Naggar J, et al. The rise of biosimilars: How they got here and where they are going[J]. Metabolism-clinical and Experimental, 2017: 45-53

生物药发展迅速

2019

1953

DNA双螺旋

1975

DNA重组技术

1982

第一个生物药物——胰岛素被FDA批准上市

生物药时代

已成为包括

在内的许多重

要疾病治疗手段中的中流砥柱。

…….

1950

1960

1970

1980

1990

2000

2019

2018年，全球最畅销药物

血液系统疾病

代谢疾病

神经系统疾病

排行前十中有8个是生物药，（6个是抗体药物）， 足见医疗领域对生物药的

巨大需求1。

肿瘤

皮肤病

感染性疾病

免疫系统疾病

1. Source: https://www.pharmacompass.com/radio-compass-blog/top-drugs-by- sales-in-2017-who-sold-the-blockbuster-drugs

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2018全球药物销售前十–8席仍然是生物药

• 排名第一的Humria在仿制药的冲击下， 虽然没有突破200亿美元大关，但是仍超过第二名（阿哌沙班片）100亿美元以上。
• Keytruda反超Opdivo，位列第4位，较2017年上升18位；销售额从2017年的38.09亿美元增长到2018年的71.71亿美元，增速达到88.26％。
• 排行榜中第4-9位之间的差距非常小， 其中聚集了全球最畅销的5种抗癌药物： PD-1单抗双雄Keytruda和Opdivo、罗氏的三巨头，呈现出新老交替的趋势。

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FDA批准抗体药物近年来显著增长，2018年再创新高

FDA历年批准上市抗体药物(1986-2018年,

81 个抗体）

12

11

2017年全球药物销售额 – 生物药占30%

10

10

2340

9

8

7

6

6

5550

5

生物药

其他药

4

4

3

3

3

3

2

2

2

2

2

2

1

1

1

1

1

1

1

0

0

0

0

0

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资料来源：Frost & Sullivan

专利断崖与高价负担——生物类似药的出现

与生物药的飞速发展和强烈需求相对的，生物药价格高昂，病人每年的花费高达数十至数百万人民币。研究表明，生物药的每日花费

在对应的传统药物的22倍以上，并且这一趋势还在持续上涨1。这无疑给病人以及整个医疗保健体系造成了巨大的负担。

2017年曲妥珠单抗单价及其“支付难度”

另一方面，目前销量第一梯队的生物药即

将迎来其专利断崖2。

预估年人均治疗费/年人均可支配医疗费

单价/美元（150mg）

169

18000%

16000%

14000%

12000%

10000%

8000%

6000%

4000%

2000%

0%

$1,200

1,076

1,041

$1,000

$800

748

673

70

605

$600

448

442

400

407

$400

41

36

33

36

313

21

$200

141

5

4

6

$0

Source: 2017 IMS Midas data, 2015 World Bank; *w/o PAP, in-house research

2017年曲妥珠单抗纳入国家医保后，原研价格大幅降低。

但其年均药费*为36倍年人均医疗支出，国家财政及病人负担依然较重

，

Hilary Krame, Why Biologics Remain Expensive, Forbes (2009). Pharmaceuticals 2012, 5(12), 1393-1408; https://doi.org/10.3390/ph5121393

1.

2.

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生物类似药—— 作为原研生物药的“ 高端复制品”——在此背景下应运而生，不仅能够降低花费从而增加病人接受治疗的机会，增加医生的用药选择更可以以此为依托，使整个医疗保障体系获益。

生物类似药的出现

事实上，以中国和

为代表的国家很早开始对分子量较

Biosimilar生物类似药

随着欧盟生物类似药法规制定，其他国家和地区陆续制定了相关法律法规。生物类似药的开发开始受到严格规范。 在法规指导下， 欧洲EMA 、美国FDA 分别在2013 年和2016年分别批准了第一个真正意义上的抗体类生物类似药。中国2019年批准了第一个生物类似药——汉利康®。

大的生物药进行仿制，但由于早年未对生物类似药进行政 策上的明确界定与严格规范，因此这类仿制药只能称为

NCB (Non-comparable Biologic)，即不可比生物制品。NCB不是生物类似药。

NCB不可比生物制品

EMA开始起草法规

EMA

Inflectra

FDA

Inflectra

中国汉利康

中国益赛普

Reditux

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

2017

2018

2019

TUR

CBU

CRI

JOR

COL

DOM

WHO

USA

CHN

欧盟EMA开始起草生物类似药法规

欧盟出版全球第一部生物类似药法规

MY S

TW N

AU S

ARG

NGA

UKR

CHL

SIN

SAU

EGY

SIR

GTM

VEN

KAZ

IRI

ZAF

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Source: http://www.gabionline.net/Reports/Guidelines-for-biosimilars-around-the-world

IND

全球生物类似药研发数量快速增长

个

个

个

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https://decisionresourcesgroup.com/downloads/biosimilars-insights-infographic/

生物类似药全球发展数量

生物类似药每年批准增加率

生物类似药在欧洲上市

欧洲

(欧盟)

欧洲

(非欧盟)

生物类似药/非创新生物药在美国上市

2.生物类似药定义及法规

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生物类似药的定义

EMA3

WHO2

NMPA4

FDA1

“生物类似药”的定义是与参照药（原研药）高度相似的生物制品，尽管在非活性成分存在微小差异，但二者之间在产品的安全性，纯度

和效力方面无临床意义差别。

生物类似药是指与欧盟已获批的参照药相比，

在结构、生物活性、有效性、安全性和免疫原性等方面高度相似的生

物制品。

生物类似药： 与已批准上市的生物药在质量、

安全性和有效性方面相

似的生物制品。

生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与

已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物

制品。

生物制品

相似性

参照药（原研药）

1. 351(a) BLAs: Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applications – Guidance for Industry, November 2015
2. WHO Expert Committee: Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products (SBPs), October 2009
3. European Medicines Agency: Biosimilars in the EU – Information Guide for Healthcare Professionals, April 2017.
4. Center for Drug Evaluation (CDE) of China FDA (CFDA): Technical Guidelines for Research, Development and Evaluation of Biosimilars, February 2015.

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定义的解读——经由活细胞制成的生物制品

固有属性——可变性

生产过程/条件

工艺变更

温度

PH

浓度时间

。。。

1

08

抗体是混合物！

Rheumatology 2017;56:iv14-iv29

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美罗华多批次间质量参数偏移——酸碱组分、ADCC、糖型变化

Martin Schiestl, Acceptable changes in quality attributes of glycosylated biopharmaceuticals. Nature Biotechnology 2011, Vol.29 , No.4, 310-312

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定义的解读——生物类似药与原研药高度相似

确定原研药的可接受变化区间

相同点

CQA1

CQA2

•

药理作用

质量、安全性、有效性高度相似

无临床意义差别

高值

•

低值

•

取不同批次的原研药检测其不同特性，检测其

等效范围，确定每个属性的可接受区间。

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定义的解读

2

与原研药相比

3

高度相似

经由活细胞制成的生物制品

1

固有属性

来源/生产

头对头

比对

维度：质量，安全性，有效性

深度：有多相似->无临床意义差别

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来源：澳大利亚 Department of Health 官方网站

生物类似药vs化学仿制药

生物类似药分子量更大，结构更复杂，并且具有多相性，分析鉴定困难；

生物类似药由活细胞进行生物合成的， 产品质量对生产过程非常敏感；

与化学仿制药相比， 生物类似药需要几倍的时间投入和上百倍的资金投入。

生物类似药研发和生产的技术壁垒比化学仿制药高得多。

大分子

小分子

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投入

技术

生产

结构

生物类似药vs原研药vs化学仿制药

原研药8 ~ 10 years

小分子药

1期试验

原研化学药

发现 / 筛选

分析科学

动物实验

2期试验

3期试验

生物等效

(头对头)

化学仿制药

分析科学

化学仿制药 2 ~ 3 years

生物药

原研生物药

1期试验

发现 / 筛选

分析科学

动物实验

2期试验

3期试验

4期试验

临床疗效、安全性

(头对头)

生物等效

(头对头)

临床PK/PD (头对头)

分析科学

(头对头)

动物实验

(头对头)

4期试验

生物类似药

生物类似药 7 ~ 8 years

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https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.01.024

全球生物类似药法规指南发展

EMA

Non-clinical/ Clinical guideline

(revised 2014)

EMA

Overarching biosimilar guideline (revised 2014)

EMA

Product-class specific guidelines

(link)

EMA

Overarching quality guideline (revised 2014)

EMA

Guideline on biosimilar mAbs (non- clinical/ clinical)

2004

2005

2009

2010

2012

2015

2014

2016

FDA

Abbreviated approval pathway for biosimilars (351(k))

CFDA

Biosimilarity scientific /quality considerations

FDA

Biosimilarity clinical pharmacology (draft)

WHO

Guidelines on mAb biosimilars

(draft)

WHO

Guidelines on biosimilars

(Annex 2)

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中国CFDA颁布了《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》

欧盟在“生物类似药”法规制定中走在世界前列

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欧盟的生物类似药注册管理和监管制度影响全世界

第 一 个生物类似药指南发布者

欧洲、美国和中国对生物类似药审批均非常严格

2015年CFDA出台《生物类似药研収不评价技术指导原则（试行）》3

核心原则与欧美标准一致

2009年美国BPCIA许可生

2004年EMA収布《生物类

物类似药癿经营，至今已

似药指南（草案）》，至今 审批通过了18个生物类似

已审批通过了71个生物类似药1

药2

美国

中国

欧洲

EMA： 欧 盟 药 物 委 员 会

BPCIA：生物制剂价格竞争和创新法案CFDA：中国食品药品监督管理总局

1. https://www.ema.europa.eu/medicines/field_ema_web_categories%253Aname_field/Human/ema_group_types/ema_medicine/field_ema_med_status/authorised- 36/ema_medicine_types/field_ema_med_biosimilar/search_api_aggregation_ema_medicine_types/field_ema_med_biosimilar
2. https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/Biosimilars/ucm580432.htm

仅供内3. 部htt学p:/习/sa交mr流.cf使da用.gov.cn/WS01/CL1616/115104.html

3.生物类似药的研发过程及评审监管—相似性

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开发难度与逆工程艺术

逆推

序列

DNA双螺旋

载体

细胞表达

细胞库

全新的工艺

相似性

生产

过滤纯化

成品药物

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汉利康®开发的每一步都利用先进的技术与原研美罗华®进行CQA*可比性研究

理化特性

功能特性

一级结构

氨基酸序列: 质谱 (正交胰蛋白酶和糜蛋白酶解还原肽图)

•

结合能力

• 分子量: 质谱 (完整分子量、木瓜蛋白酶切分子量，脱糖还原分子量)
• 二硫键确认: 质谱 (非还原肽图）

•

FcRn 结合: 表面等离子体共振 (SPR)

•

FcγR 结合 (6): 表面等离子体共振 (SPR)

游离巯基: 荧光试剂盒法

•

• CD20结合: 全细胞结合检测 (流式细胞仪)
• C1q 结合: 酶联免疫吸附测定 (ELISA)

高级结构

二级结构、三级结构: 差示扫描量热法 (DSC)、红外光谱 (FTIR)、圆二色谱 (CD)

•

生物学活性

电荷异质性和修饰

CDC活性: 细胞实验 (酶标仪)

•

电荷异质性: 阳离子交换色谱法 (CEX)、成像毛细管等电聚焦电泳 (icIEF)

翻译后修饰: 质谱 (还原肽图)

•

• ADCC活性：细胞实验 (酶标仪)

凋亡：细胞实验 (流式细胞仪)

•

•

CQA1

CQA2

高值

分子大小异质性

分子排阻色谱 (SEC)

•

•

还原和非还原毛细管凝胶电泳 (CE-SDS)

糖基化修饰

• 糖基化位点: 质谱 (脱糖还原肽图)
• N-糖型: 超高效液相色谱荧光检测 (HILIC UPLC-FLD)
• 唾液酸含量: 高效液相色谱荧光检测 (C18 HPLC-FLD)

低值

取不同批次的原研药检测其不同特性，检测其等效范围，与生物类似药进行对比

*CQA-critical quality attributes 关键质量属性

Yanpeng Xu, Liqi Xie, Erhui Zhang, et al. Physiochemical and functional assessments demonstratinganalytical similarity between rituximab biosimilar HLX01 and the MabThera®, mAbs, DOI:10.1080/19420862.2019.1578147

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过程定制

细胞系建立

细胞扩增和生产

成品药物

分离纯化

蛋白回收

层析和过滤纯化

制剂灌装

• 细胞库建立
• 细胞复苏与扩增
• 细胞培养

氨基酸序列基因合成

载体转入细胞表达

•

•

•

•

•

•

•

•

序列

细胞表达

细胞库

扩增

生产

过滤纯化

灌装

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检测点

CQA检测，以确保制剂最优化

检测点

CQA再检测， 以确保过滤、纯化条件最优化

检测点

CQA再检测， 以确保扩大生产对产品无 影响

检测点

检测所有CQA 筛选出产品相似性最高的细胞系

欧盟 vs 美国 vs 中国

欧盟 EMA

美国 FDA

中国 NMPA

2007版《药品注册管理办法》：生物制品按新药申报

2006年

世界上第一个生物类似物法规

2009年

《生物制品价格竞争和创新法》BPCIA

2015年《生物类似药研发与技术评价指导原则（试行）》

2015年

3月总体指导原则生效

2006年

Omnitrope首个获批

2016版《药品注册管理办法》：上市审批应当重点关注生物类似药与原研药质量和疗效相似

2017《生物制品通用名命名原则规程》

2015年

修订版CHMP

2017年

1月生物类似物可互换性草案指南

审批途径建立较早，政策支持生物类似物

审批途径建立较晚，获批较为困难

审批途径建立较晚，但政策总体利好生物类似物上市

审批环境

没有可互换性要求；一定科学论证后可扩展适应症

需要科互换性研究；一定科学论证后可扩展适应症

没有可互换性要求；原研头对头比较后自动扩展适应症

可互换性及适应症拓展要求

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Source: EMA/FDA guidelines on biosimilars

生物类似药翻转药物开发过程

新药研发过程

主要目的为测试新药在临床的疗效及安全性

生物类似药研发过程

主要目的为证实与参照药的相似性

临床试验

临床试验

核心

临床药理学研究

临床药理学研究

临床前研究

临床前研究

基石

分析科学

分析科学

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351(a) BLAs: Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applications – Guidance for Industry, November 2015 351(k) BLAs: Biosimilar Development, Review and Approval, October 2017

生物类似药研发路径，采用逐步递进原则

4

临床确证

（安全性、有效性、

免疫原性）

3

2

1

分析表征

（结构-功能）

非临床研究

（药理毒理学）

临床药理学

（Human PK）

临床疗效等效

相似的安全性

相似的免疫原性

• 单剂量与多次给药毒理

学指标相似

• 分子、细胞与动物水平

均表现出相似的药效学

• 相似的PK
• 相似的安全性
• 相似的免疫原性

•

•

•

• 氨基酸序列相同
• 生物学活性等效
• 高度相似的结构、理化

特性和功能

CFDA：生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）2015

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相似性评价的核心与原则

FDA

临床试验

• 证据完整性 Totality-of-the-Evidence
• 逐步递进原则 Stepwise Approach

EMA

Phase III

PD

临床药理学研究

PK

免疫原性

•

•

比对试验 Comparability exercises

头对头 Head-to-head comparison

PK

PD

临床前研究

毒理实验

体外/体内

免疫原性

•

•

比对原则

逐步递进原则

• 一致性原则
• 相似性评价原则

变化

纯度

高级结构

一级结构

分析科学

修饰

分子功能

稳定性

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NMPA

Naming 命名规则

2017年3月发布，规范了生物类似药的命名和命

名INN的方法。

为2015年生物类似药指南的延续，从而生物类似

药法规监管又取得了进步。

如果研发和临床试验符合生物类似药的相关规定，

可与原研药同名。

此举加快了在临床使用以及医保报销方面从原研

药过渡到生物类似的过程。

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Year

政策

2017

生物制品通用名命名原则规程

2016

药品注册管理办法 （包括生物类似药）

2015

生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）

药物警戒及上市后安全性

抗肿瘤药物上市申请时风险管理计划撰

写的格式与内容要求

应提供安全性说明和上市后风险管理计划/药物警戒计划，按照国家相关规定开展上市后的评价，包括安全

性和免疫原性评价。

——《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》

生物类似药的上市后风险管理和药物警戒计划于原研药完全一致，都需要严

格按照国家规定开展上市后评价，四期临床试验，安全性追踪与数据收集。

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最新版NCCN指南（2019 V5）明确指出：FDA批准的生物类似物

是利妥昔单抗的合适替代品。

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临床用药

“The high standards for approval of biosimilar and interchangeable products means that patients and health care professionals can be assured that when those products go to market, they will meet the standards of safety, efficacy and high quality that everyone expects and count on. Efforts to undermine trust in these products are worrisome and represent a disservice to patients who could benefit from these lower-cost treatments.”

Prescribers can have confidence in using biological medicines (including biosimilars) for all their approved indications, as all approved indications of a medicine are granted based on scientific evidence.

鉴于所有被批准的适应症都被科学证据所充分论证，处方医师可以放心应用包括生物

类似药在内的生物药。

生物类似药和可替换生物制品严格的审评标准意味着，医疗保健专业人员可以确定，一旦批准上市，这些产品像人

们希望的那样达到了安全性、有效性和高质量标准。试图

破

们对这些产品信任的行为是徒增烦恼的，并且会对

本应从这些低价治疗中获益的病人造成伤害。

—— EMA Biosimilars in the EU –

for

Healthcare

Information Guide Professionals

—— FDA Commissioner Margaret A. Hamburg said at GPhA’s annual meeting

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4.生物类似药的潜力与现状

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生物类似药上市——增加病人治疗可及性

欧盟英夫利昔单抗生物类似药的引入增加了用药的病人

Originator

Biosimilars

Share of biosimilars

 

250,000

100.0%

90.0%

80.0%

70.0%

60.0%

50.0%

40.0%

30.0%

20.0%

10.0%

0.0%

 

200,000

150,000

135,375

30.2%

100,000

155,098

154,050

11.2%

50,000

1.1%

1,695

58,619

19,533

–

2014

2015

2016

Source: IQVIA

Note: LOE= loss of exclusiveness; 原研、生物类似物上市价格、折扣后净价为欧洲原研或多个生物类似物产品的均值

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生物类似药上市 — 医疗保障体系支出节省

可负担的生物类似药可以带来可预见的支出节省

2016-2020 Top 8生物类似药降价节约医疗支出预测

（单元：亿美元）

•

•

欧洲的生物类似药上市基本领先于美国

整体而言，生物类似药竞争者数量越多，将导致医疗支出的节省越多

在欧洲， 生物类似药的价格降低比例预计约为20%~40%，少数药物可能更高

据IQVIA全球生物类似物报告预测，到2020年8大主要生物类似药若降幅达到40%，可节约98亿美元医疗支出

2018年ESMO欧洲肿瘤内科学会立场文件指出：通过引入生物类似药，预计至2020年时或可累计节省约500~1000 亿欧元的费用

20%降价幅度

30%降价幅度

40%降价幅度

•

120

100

80

60

40

20

0

98

74

•

66

49

49

39

33

29

20

9 1317

4

3

2

•

2016

2017

2018

2019

2020

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Source: 中泰证券研究所; IQVIA

生物类似药的潜力与优势

高质量的、病人可负担的生物类似药，可 以很大程度上增加病人获得“救命药物” 的机会，从而提高其存活机会和生活质量。

病人

可负担的生物类似药可以带来可预见的支出节省，留出的资源可用于其他更有需求的领域，从而带来整个医疗保障体系的获益。

生物类似药进入医药市场可以引导良性竞争， 给医生提供更多高质低价的用药选择。

医生

医疗保障体系

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生物类似药的发展

1982

第一个生物药获批

2009

加拿大和日本批准生物类似药上市

2013

第一个抗体类生物类似药在欧洲获批

2006

第一个生物类似药在欧洲获批

Source: https://biosimilarscouncil.org/wp-content/uploads/2017/03/Biosimilars-Handbook.pdf

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截止2019/10/16，欧盟共批准58个生物类似药，其中包括五类抗体药物共19个产品

4

英夫利昔

2

利妥昔

5

曲妥珠

6

阿达木

2

贝伐珠

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Source: EMA website

#

Brand

INN

Applicant

Approval Date

Infliximab

1

Inflectra

infliximab

Pfizer

Sep 2013

2

Remsima

infliximab

Celltrion

Oct 2013

3

Flixabi

infliximab

Samsung Bioepis

May 2016

4

Zessly

infliximab

Sandoz

May 2018

Rituximab

5

Truxima (Rituzena, Ritemvia, Blitzima)

rituximab

Celltrion

Feb 2017

6

Riximyo, Rixathon

rituximab

Sandoz

June 2017

Trastuzumab

7

Ontruzant

trastuzumab

Samsung Bioepis

Nov 2017

8

Herzuma

trastuzumab

Celltrion

Feb 2018

9

Kanjinti

trastuzumab

Amgen

May 2018

10

Trazimera

trastuzumab

Pfizer

Jul 2018

11

Ogivri

trastuzumab

Mylan and Biocon

Dec 2018

Adalimumab

12

Solymbic, Amgevita

adalimumab

Amgen

Mar 2017

13

Imraldi

adalimumab

Samsung Bioepis

Aug 2017

14

Cyltezo

adalimumab

Boehringer Ingelheim

Nov 2017

15

Hefiya, Halimatoz, Hyrimoz

adalimumab

Sandoz

Jul 2018

16

Hulio

adalimumab

Mylan and Fujifilm Kyowa Kirin Biologics

Sep 2018

17

Kromeya, Idacio

adalimumab

Fresenius Kabi

Apr 2019

Bevacizumab

18

Mvasi

bevacizumab

Amgen

Jan 2018

19

Zirabev

bevacizumab

Pfizer

Feb 2019

截止2019/10/16，美国FDA共批准23个生物类似药，其中包括五类抗体药物共16个产品

3

英夫利昔

2

利妥昔

5

曲妥珠

4

阿达木

2

贝伐珠

仅供内部学习交流使用

Source: FDA website

#

Brand

INN

Applicant

Approval Date

Infliximab

1

Inflectra

Infliximab-dyyb

Celltrion

April 2016

2

Renflexis

Infliximab-abda

Samsung

May 2017

3

Ixifi

infliximab-qbtx

Pfizer

Dec 2017

Rituximab

4

Truxima

rituximab-abbs

Celltrion

Nov 2018

5

Ruxience

rituximab-pvvr

Pfizer

Jul 2019

Trastuzumab

6

Ogivri

trastuzumab-dkst

Mylan

Dec 2017

7

Herzuma

trastuzumab-pkrb

Celltrion and Teva

Dec 2018

8

Ontruzant

trastuzumab-dttb

Samsung

Jan 2019

9

Trazimera

trastuzumab-qyyp

Pfizer

Mar 2019

10

Kanjinti

trastuzumab-anns

Amgen

Jun 2019

Adalimumab

11

Amjevita

Adalimumab -atto

Amgen

Sep 2016

12

Cyltezo

Adalimumab-adbm

Boehringer Ingelheim

Aug 2017

13

Hyrimoz

adalimumab-adaz

Sandoz

Oct 2018

14

Hadima

adalimumab-bwwd

Samsung

Bevacizumab

15

Mvasi

Bevacizumab-awwb

Amgen

Sep 2017

16

Zirabev

bevacizumab-bvzr

Pfizer

Jun 2019

中国首个生物类似药 — 汉利康于2019年2月22日正式获批

18个

生物类似药在日本获批

http://www.gabionline.net/Biosimilars/General/ Biosimilars-approved-in-Japan

By 14 Dec 2018

20个

生物类似药在加拿大获批

http://www.gabionline.net/Biosimilars/General/ Biosimilars-approved-in-Canada

By 14 Dec 2018

20个

生物类似药在澳大利亚获批

http://www.gabionline.net/Biosimilars/General/ Biosimilars-approved-in-Australia

By 14 Dec 2018

中国获批的生物类似药

0

1

中国第一个生物类似药于2019年2月22日获批

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热烈庆祝中国首个生物类似药汉利康®获批上市！

2月22日，国家药品监督管理局批准复星医药生物药平台上海复宏汉霖生物制

药

研制的利妥昔单抗注射液（商品名：汉利康®）上市注册申请。

Source: Henlius internal documents

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FDA 2017年起开始加速生物类似药的审批

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https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/Biosimilars/ucm580432.htm

生物类似药 批准日期 备注

利妥昔单抗类似药 2018年11月 FDA批准的第一个治疗成人非霍奇金淋巴瘤的生物类似药聚乙二醇-非格司亭类似药 2018年11月

阿达木单抗类似药 2018年10月

非格司亭类似药 2018年7月

聚乙二醇-非格司亭类似药 2018年6月 FDA批准的第一个减少 治疗期间感染风险的生物类似药促红细胞生成素类似药 2018年5月 FDA批准的第一个治疗贫血的生物类似药

英夫利西单抗类似药 2017年12月

曲妥珠单抗类似药 2017年12月 FDA批准的第一个治疗乳腺癌和胃癌的生物类似药

贝伐珠单抗类似药 2017年9月 FDA批准的第一个治疗 的生物类似药

阿达木单抗类似药 2017年8月

英夫利西单抗类似药 2017年5月

阿达木单抗类似药 2016年9月

依那西普类似药 2016年8月

英夫利西单抗类似药 2016年4月

非格司亭类似药 2015年3月 FDA批准的第一个生物类似药

生物类似药所带来的医疗保健控费为其赢得前所未有的监管支持

70%

美国处方药成本增长来自于生物药

40+

生物类似药已被EMA获批上市

540亿美元

生物类似药在未来10年可节省的美国医疗支出

资料来源：弗若斯特沙利文、兰德公司、公开资料整理注1：2010至2015年期间

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中国巨大的医疗市场需求亟需满足

中国新增

患者全球占比高

国外原研生物药在中国的渗透率极低

2017年全球TOP10重磅药物销售额

189

2017年中国前五大新增患者

分类

55%

42%

26%

16%

41%

210.5

中国新增患者占全球比例

186.3

155.3

中国销售额占全球比例

生物药

化学药

108.7

88.7

全球新增患者人数

86.4

48.9

45.5

41.1

30.0

中国新增患者人数

肺癌

肝癌

胃癌

结直肠癌

乳腺癌（万人）

82

82

77

75

71

68

62

中国医疗支出相较发达国家仍有巨大潜力

2016年人均医疗保健支出（美元）

10,348

59

（亿5美元8）

0.11%

0.39%

0.09%

0.36%

4.14%

4.48%

3.73%

1.49%

NA

NA

安维汀

修美乐

瑞复美

恩利

类克

美罗华

赫赛汀

拜瑞妥

艾力雅

欧狄沃

资料来源：Frost & Sullivan

仅供内部学习交流使用

3,943

504

中国生物药市场预期迎来迅猛增长，生物类似药抢占市场份额

中国生物类似药市场迅猛增长

市场规模（亿人民币）

单抗药逐渐占据一席之地

市场规模（亿人民币）

169

CAGR

83.2%

696

CAGR 48.8%

142

15

2018E

2022E

2018E

2022E

0.6%

3.5%

5.5%

14.5%

占中国生物药市场比例

占中国生物药市场比例

单抗生物类似药产品将渗透广大医疗需求

中国单抗生物类似药市场规模（亿人民币）

利妥昔

曲妥珠

阿达木

贝伐珠

47

99

58

73

22

49

27

20

0

0

0

0

2022E

33.9%

2030E

54.2%

2018E

– %

2018E

– %

2022E

39.1%

2030E

55.7%

2022E

88.0%

2030E

90.4%

2018E

– %

2022E

55.7%

2030E

59.6%

2018E

– %

占中国阿达木单抗市场比例

占中国贝伐珠单抗市场比例

占中国利妥昔单抗市场比例

占中国曲妥珠单抗市场比例

资料来源：Frost & Sullivan

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国内TOP-4 生物类似药研发概况

Prior to 2013

2016

2018

2014

2015

2017

2019

2020

2022

2021

复宏汉霖, 汉利康®已上市

Roche, Mabthera

神州细胞，SCT400（NCB）

信达，IBI301

浙江海正，Anti-CD20（NCB）

Roche, Herceptin

复宏汉霖, HLX02

嘉和生物，GB221

安科生物，HS022

复宏汉霖, HLX03

百奥泰, 已上市

Abbvie, Humira

信达, IBI303

浙江海正, 已上市

齐鲁, 已上市

Roche, Avastin

信达, IBI305

复宏汉霖, HLX04

百奥泰, BAT1706

Bevacizumab

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Adalimumab

Trastuzumab

Rituximab

5.以汉利康®为例看生物类似药临床应用价值

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生物类似药的问世显著增加药物可及性

“The FDA continues to grow the number of biosimilar approvals, helping to promote competition that can lower health care costs. This is especially important when it comes to diseases like cancer, that have a high cost burden for patients.”

Scott Gottlieb, Former FDA Commissioner, U.S.A.

“FDA 继续增加生物类似药的审批, 有助于促进竞争, 从

而降低医疗成本。这一点在的疾病方面尤其重要。

等对患者成本负担较高

——Scott Gottlieb, 前美国 FDA 局长

仅供内部学习交流使用

利妥昔单抗改变了非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗标准

• 大型随机临床试验证实利妥昔单抗合并标

准化疗方案，提高了滤泡NHL和弥漫性

细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者的生存结果。

• 基于大规模人口的分析发现NHL存活率在

过去的十年里显著改善。利妥昔单抗的问市，

为NHL存活率带来拐点。

仅供内部学习交流使用 Annu. Rev. Med. 2008. 59:237–50

2000-14年

生存趋势全球监测 (CONCORD-3)

淋巴恶性肿瘤5年年龄标准化净生存率

共62个国家，289个注册登记，3,001,054名成年患者

• 大多数国家的5年年龄标准化

生存率在40–70%之间

80

68.1

67.9

70

66.1

65.7

61.2

61.2

57.3

60

52

• 6个欧洲国家和澳大利亚的5

年生存率水平较高，为70%

47.5

50

38.3

40

35.4

33.9

30

• 5年生存率低于50%为五个中

20

南美国家和中国、

、泰国、

保加利亚、罗马尼亚、俄罗斯

10

0

USA

EU-Germany

2000~04 2005~09

China

2010~14

Japan

* Denmark, Iceland, Latvia, Belgium, France, and Switzerland # Argentina, Brazil, Chile, Ecuador, and Martinique

Lancet 2018; 391: 1023-75

仅供内部学习交流使用

中国患者仍无法全面接受标准治疗

中国利妥昔单抗治疗率

弥漫性

细胞淋巴瘤

全国

前12大城市

40%

69%

（DLBCL）

滤泡性淋巴瘤（FL）

全国

前12大城市

75%

31%

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IQVIA OD 17Q4MAT；Top 12 cities including Beijing, Shanghai, Guanzhou, Nanjing, Hangzhou, Shenyang, Jinan, Xian, Chongqing, Chengdu, Tianjin, Wuhan

来自患者的声音——《2019中国淋巴瘤患者生存状况白皮书》

《2019中国淋巴瘤患者生存状况白皮书》

本次白皮书调研覆盖全国近5000名患者，围绕诊疗经历、医疗负担、生命质量等维度展开调查，旨在通过厘清

和反映中国淋巴瘤患者的现实状况，提升全社会对淋巴瘤患者的关注，帮助患者改善生命质量。

仅供内部学习交流使用

http://www.sohu.com/a/341181993_120051504

经济困难是阻碍患者生命质量提高的严峻挑战

• 有61%的患者曾有过断药经历，其中19%是因为经济负担过重而断药；
• 患者中断免疫/靶向药的主要原因是经济负担过重，84.59%的患者因利妥昔单抗（美罗华®)经济负担过重中断治疗。

《2019中国淋巴瘤患者生存状况白皮书》

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利妥昔单抗生物类似药全球获批情形

2017.02

Truxima / Celltrion

2018.11

Truxima / Celltrion

2017

2018

2019

2019.02 汉利康/ Henlius

2017.06

Rixathon / Sandoz

Source: EMA, FDA and NMPA websites

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汉利康®上市经过与原研药品全面完整的证据比对

3期临床试验 (n=407)3

• 随机、双盲、阳性对照、与

CHOP联合的疗效相似性研究

临床试验

有效性/ 安全性

PD

1b期临床试验 (n=87)2

• 随机、双盲、阳性对照药

代动力学相似性研究

临床药理学研究

安全性

PK

PK

PD

临床前研究

1a期临床试验 (n=12)1

毒理实验

体外/体内

免疫原性

剂量爬坡，安全性

•

高级结构

分子大小

结合能力

分析科学

一级结构

电荷

糖基化修饰

生物学活性

1. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03218072

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02584920 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02787239

2.

3.

仅供内部学习交流使用

欧洲利妥昔单抗生物类似药市场份额

欧洲利妥昔单抗生物类似药在获批2年即占据40%市场份额

EU RITUXIMAB MARKET SHARE

(100MG)

3,641,075

40.4%

5,555,595

5,938,209

原研药

生物类似药

9.2%

0.0%

–

2,463,701

561,090

2016

2017

2018

Source: IQVIA MIDAS Database, 2018Q4, Internal analysis

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中国利妥昔单抗市场患者群体庞大，CD20单抗市场需求巨大

中国利妥昔单抗市场规模预测（亿人民币）

中国非霍奇金淋巴癌每年新增患者人数（万人）

2013-17

CAGR: 2.6%

2017-30E

CAGR: 2.0%

107

原研药

生物类似药

10.6

58

8.2

7.4

59

20

2013

2017

2030E

21

11

49

–

39

1-1

21

中国弥漫性

细胞淋巴癌每年新增患者人数（万人）

2013

2017

2022E

2030E

主要驱动因素

2013-17

2017-30E

CAGR: 0.7%

CAGR: 2.6%

3.7

大量的医疗需求

• 利妥昔单抗可针对多种适应症，覆盖可渗透患者人群极广

3.4

3.0

2013

2017

2030E

原研药专利的到期

• 美罗华专利及其他知识产权的到期将会给其生物类似药带来 蓬勃的发展空间

原研药昂贵的治疗费用

• 利妥昔单抗在中国大陆定价极高，大多数患者无力承担其高昂的治疗费用，生物类似药可为患者们带来性价比更高的治疗选择

中国类风湿性关节炎患者人数（万人）

2013-17

2017-30E

CAGR: 0.5%

CAGR: 0.5%

62…

580.0

570.0

2013

2017

2030E

资料来源：Frost & Sullivan

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总 结

生物药类似药顺应时代，发展迅速

生物类似药法规严格，全面比对相似性

•

生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注

册的参照药具有相似性的治疗用生物制品；

研发过程采用逐步递进原则，主要目的为证实与参照药的

相似性；

• 受到专利断崖与高价负担的因素，生物类似药应运而生，

可负担的生物类似药可以带来可预见的支出节省；

• 近几年，全球生物类似药研发数量快速增长

•

生物类似药临床亟需，惠及更多患者

全球研发如火如荼，中国首款获批开启新时代

•

•

•

•

•

全球生物类似药研发数量快速增长；

生物类似药所带来的医疗保健控费为其赢得前所未有的监管支持；

汉利康®（注射用利妥昔单抗）系中国首个自主研发并获批上市的生物类似药，开启生物类似药新时代

经济困难往往是阻碍肿瘤患者生命质量提高的严峻挑战；

生物类似药的问世有望显著增加药物可及性；

汉利康®上市经过与原研药品全面完整的Ia、Ib、III期及群体药代学证据比对，证实与原研药品疗效一致，同样安全。

未来，更多淋巴瘤患者有望得到治愈希望。

•

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