前 言
近年来胃癌发病率和死亡率明显下降,但胃癌仍然是一个重要的公众健康问题。胃癌在中国的发病率居第2,死亡率居第3,是中国四大特色肿瘤之一。其中,晚期胃癌占60-80%,而现有治疗手段获益有限,5年生存率仅20%。有些无法切除、复发或转移性胃癌患者无法达到根治。最佳支持治疗(BSC)预后仅有几个月。对于转移性胃癌,现有资料显示,联合化疗虽然能够提高疾病的缓解率,提高患者生存率,但毒性较高。近些年来,多种靶向药物正在进行临床研究,如抗表皮细胞生长因子受体1(EGFR)和2(HER-2)单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制药和血管生成抑制药。这些靶向治疗是未来癌症治疗的趋势,也符合国家“精准医疗”的理念。
抑制肿瘤血管生成,是当今抗肿瘤治疗的热点。当肿瘤半径<2mm时,它主要依靠扩散在细胞周围的营养物质和氧气生存。随着瘤体的增大,肿瘤本身或宿主组织将建立起新生血管网已供给瘤体营养。
阿帕替尼就是一种抑制肿瘤血管生成的新型靶向药物。它能高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点,阻断下游信号转导,抑制肿瘤组织新生血管生成。体外实验结果显示,阿帕替尼对胃癌细胞也具有一定杀伤力。目前已公布的阿帕替尼Ⅱ期临床试验数据,阿帕替尼组的结果具有较高统计学意义(P<0.001 OS&PFS)其中阿帕替尼850mg qd组较安慰剂组中位生存期延长2.3个月,中位PFS延长2.3个月。近期公布的阿帕替尼Ⅲ期临床试验结果显示,阿帕替尼组总生存期(OS)比安慰剂组延长1.8个月(median OS 6.5 vs.4.7 months, HR 0.71, P=0.01),中位PFS也被显著延长(2.6 vs.1.8 months, HR 0.44, P<0.001)。阿帕替尼的临床试验结果令人鼓舞。
紫杉醇是一种抗微管药物,能特异性的结合到肿瘤细胞的微管β位上,使微管聚合成团块或束状,使其稳定性增加,从而抑制肿瘤细胞内微管网的正常重组,导致肿瘤细胞死亡。在各项研究中,紫杉醇单药治疗晚期胃癌的有效率17%~23%。早期Ⅱ期临床试验表明紫杉醇和其他药物无交叉耐药,也没有毒性相加或重叠。在RAINBOW研究中,紫杉醇与另一种抗VEGFR2药物雷莫芦单抗联用,被证实要由于单用紫杉醇组,无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)明显延长,因此,抗VEGFR2靶向药物与紫杉醇联用,成为胃癌治疗领域一个重要的研究方向。
目前阿帕替尼主要适用于接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃癌患者,属于胃癌治疗的三线药物,对晚期胃癌患者生存期的延长有着良好的效果。然而,目前尚未有临床研究涉及阿帕替尼在早期及中期胃癌方面的治疗,如果在胃癌的早期使用阿帕替尼,是否能通过对肿瘤血管生成的抑制有效遏制胃癌的进展;阿帕替尼与紫杉醇联用是否对胃癌细胞有更好的杀灭作用,这些都尚不得而知。
本课题旨在从细胞、蛋白水平研究阿帕替尼单药与胃癌化疗药物紫杉醇联用后的相互作用及其可能机制,为临床治疗提供一定的启示。
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