muka depan pharmacology

<KOD KURSUS>

BACHELOR IN MEDICAL HEALTH AND SCIENCE.

SEMESTER 1/2020

NBHS 1303

KLINIKAL FARMAKOLOGI DAN TOKSIKOLOGI

NO. MATRIKULASI	:	911220035465001
NO. KAD PENGNEALAN	:	911220-03-5465
NO. TELEFON	:	017-9101183
E-MEL	:	sampeter@oum.edu.my
PUSAT PEMBELAJARAN	:	OUM KOTA BHARU, KELANTAN.

Kes-kes hipersensitiviti dadah dilaporkan meningkat di pelbagai negara (Thong & Tan, 2011). Kajian yang teperinci mengenai masalah ini telah menganggarkan bahawa kes berkaitan hipersensitiviti yang dimasukkan ke hospital diantara 2.4% dan 6.4% di negara-negara Barat (Beijer & de Blaey, 2002). Daripada pesakit yang dimasukkan ke hospital disebabkan masalah hipersensitiviti, ramai yang memerlukan perawatan kecemasan atau intensif dan jika tidak dirawat boleh mengakibatkan kematian seperti kes anafilaksis atau Sindrom Stevens-Johnson (SJS) (Simons et al 2015). Negara Sepanyol mencatatkan 732 kes alahan dadah yang disyaki dengan pelbagai gejala dan manifestasi diantaranya ialah 75% dermatitis, 0.75% SJS, dan 10% anafilaksis pada tahun 2005 (Gamboa, 2009).

Reaksi hipersensitivi atau ‘hypersensitif reaction (HR)’ merupakan tindakbalas auto imun badan terhadap ubat yang diambil oleh seseorang. Keadaan ini disebabkan oleh antigen atau alergen badan seseorang tidak sesuai terhadap ubat tersebut (Tatyana et al., 2020). HR merupakan reaksi ubat yang biasa berlaku kepada seseorang. Sebanyak 15% daripada populasi manusia mengalami dan terjejas daripada tindak balas alergi sepanjang hayat mereka (Eliseeva et al., 2018). Pada pertengahan abad ke 20, tindak balas allergi menjadi semakin banyak. Walaubagaimanapun, kebanyakan individu mengambil ringan akan masalah ini dan mungkin menjejaskan kualiti hidup dan boleh mengancam nyawa (Reshma & Baranwal, 2018). Masalah yang utama bagi pekerja kesihatan ialah mengenalpasti tindak balas allergi disebabkan oleh kejadian tindak balas hipersensitiviti makanan (FHRs) atau tindak balas hipersensitiviti dadah (DHRs) kerana ia mempunyai manifestasi fenotipikal yang sama (Muraro et al., 2017). Kenyataan ini disokong oleh Francis (2006). Francis menyatakan berlakunya ketidakpastian hypersensif disebabkan oleh penyakit asal contohnya jangkitan atau kesan ubat yang diambil. Manifestasi klinikal yang paling kerap berlaku bagi FDR dan DHR ialah gejala kulit yang heterogen, renjatan anafilaksis, masalah pernafasan dan banyak lagi. Tindak balas hipersensitiviti boleh disebabkan oleh ciri-ciri hematologi seseorang (Tatyana et al., 2020). Ini disokong oleh kajian Sang-Yoon Kim et al. (2018). Berdasarkan kajian itu, mereka menganalisis beberapa parameter hematologi dan mereka juga membandingkan kesan anafilaksis terhadap pesakit yang disebabkan oleh dadah dan makanan.

Bagaimanapun, kajian ini hanya membandingkan kandungan leukosit dan eosinofil dalam darah perifer tetapi tiada perbandingan indeks sel darah merah yang dijelaskan. Pengambilan sejarah pesakit yang teperinci dapat mengenalpasti kesan sampingan, intoleransi atau ‘adverse drug reaction (ADR) dan bukannya disebabkan oleh alergi ubat yang diambil (Francis, 2006).

Pertubuhan Kesihatan Sedunia (WHO) mentakrifkan ADR sebagai respon kepada dadah yang berisiko, tidak diingini atau tidak diingini pada dos yang biasanya selamat untuk digunakan bagi merawat, mencegah atau mendiagnosa sesuatu penyakit. ADR boleh dibahagikan kepada dua jenis utama iaitu reaksi jenis A dan reaksi jenis B. Reaksi jenis A merupakan kesan farmakologi yang boleh diramal jika digunakan dengan dos yang disyorkan. Kebanyakan ADR yang berlaku adalah reaksi jenis A iaitu kira-kira 80%. Ini merangkumi kesan toksik, kesan sampingan, kesan sekunder dan interaksi dadah. Reaksi jenis B pula merupakan tindak balas hipersensitiviti yang tidak boleh diramalkan jika digunakan dengan betul. Tindak balas jenis B terdiri daripada 10%- 15% daripada kes ADR manakala 5%-10% lagi disebabkan oleh alahan dadah. Alahan dadah merupakan reaksi hipersensitiviti yang melibatkan mekanisma imun iaitu IgE atau T sel- mediated dan jarang melibatkan tindakbalas sitotoksik. Reaksi yang timbul daripada kesalahan ubat, penggunaan yang berlebihan (‘overdose’), penyalahgunaan dadah, dan pentadbiran ubat merupakan kesalahan yang tidak termasuk dalam istilah ADR kerana kesannya boleh diramalkan (Solensky & Khan 2010, Riedl & Casillas 2003). ADR yang tidak dapat diramalkan merupakan tindak balas yang terjadi semasa pemberian ubat- ubatan walaupun dilakukan dan diberikan dalam dos dan kaedah yang betul (Riedl & Casillas, 2003). Pihak hospital perlu mewujudkan data bersepadu dan sistemetik mengenai pelbagai jenis hipersensitiviti dadah di hospital bagi mengelakkan kesan dadah sehingga memudaratkan pesakit seterusnya meningkatkan kualiti perkhidmatan perubatan.

Farmakokinetik berasal daripada dua perkataan iaitu ‘Farmako’ yang dimaksudkan perubatan dan kinetik yang bermaksud pergerakan. Farmakokinetik merupakan kajian pergerakan dadah di dalam badan dan tindak balas ubat-ubatan apabila

memasuki badan sehingga ia dikeluarkan daripada badan seseorang (Hashim F.,Ahmad A.,Yee B., 2019). Farmakokinetik juga mengenai kesan dadah semasa melintasi sistem badan. Pergerakan dadah atau fasa boleh dilihat dari 4 mekanisma iaitu penyerapan, pengedaran, metabolisma dan perkumuhan yang berlaku di dalam tubuh seseorang (Hashim F.,Ahmad A.,Yee B., 2019).

Farmakodinamik pula berasal daripada dua perkataan iaitu ‘Farmako’ yang didefinisikan sebagai perubatan dan ‘dinamik’ yang bermaksud perubahan yang berlaku disebabkan tindak balas dadah ke badan. Ia berbeza mengikut individu berdasarkan beberapa faktor contohnya kepekatan darah dalam badan dan interaksi ubat. Farmakodinamik penting bagi membantu mengenalpasti perubahan yang dijangkakan daripada ubat terhadap individu yang berlainan berdasarkan dos dan indek terapeutik bagi memastikan dadah berkesan dan selamat. Ia juga penting bagi pekerja kesihatan menjangkakan tindak balas ubat dari segi faktor masa yang diambil untuk tindakan yang berkesan dan halangan yang mungkin berlaku serta melakukan pencegahan dari kesan sampingan berlaku. (Hashim F.,Ahmad A.,Yee B., 2019)

Ubat Anti inflamasi nonsteroid (NSAIDs) merupakan antara kumpulan ubat yang paling banyak digunakan oleh penduduk negara Amerika iaitu lebih daripada 20 juta orang (Yandana, 2003). Unit promosi pencegahan dan kesihatan kebangsaan (2002) meramalkan penggunaan NSAIDs akan meningkat dengan ketara disebabkan oleh faktor penuaan penduduk yang menjadi kelaziman mempunyai masalah keradangan reumatoid yang menyakitkan. NSAIDs dapat mengurangkan kesakitan, bengkak sendi dan kekejangan. NSAIDs disyorkan untuk pesakit dengan osteoarthritis sebagai rawatan baris kedua, selepas mencuba acetaminophen. NSAID juga berguna untuk melegakan kesakitan ringan hingga sederhana, gout akut, dysmenorrhea, dan sakit kepala (Aw TJ et al., 2005). NSAIDs digunakan secara meluas untuk merawat atau melegakan simptom penyakit akut atau kronik termasuk rheumatoid arthritis dan osteoarthritis (Aw TJ et al., 2005). Selain itu juga, NSAIDs juga digunakan untuk merawat keradangan sendi, bengkak, reaksi alahan, sakit kepala, sakit gigi, ‘pre-menstrual cycle (PMS)’, dan sebagainya (Yandana, 2003). NSAIDs terbahagi kepada 2 kelas iaitu cyclooxygenase-1

(COX-1) dan cyclooxygenase-2 (COX-2)(FitzGerald & Patrono, 2001). Dua kelas ini dibahagikan mengikut tindakbalas teradap reseptor tertentu. NSAIDs bertindak sebagai antipiretik, analgesik, dan anti-radang. Mekanisme utama NSAIDs ialah menghalang penghasilan enzim yang dipanggil cyclooxygenase (COX). Enzim COX menghasilkan pembentukan prostanoids. Apabila NSAID menghalang enzim COX dihasilkan, sintesis PG akan dihentikan Oleh itu, keradangan akan dikurangkan.Tindakan NSAID yang tidak selektif bertindak dengan menghalang kedua-dua COX- 1 dan COX-2. Perencatan COX- 1 boleh mengakibatkan kepada kesan negatif kepada gastrousus dan ia dikaitkan dengan NSAID bukan selektif. Oleh itu, berbanding dengan NSAID yang tidak selektif, selektif Inhibitor COX-2 mempunyai tindakan farmakologi yang serupa tetapi dikaitkan dengan risiko yang rendah terhadap gastrousus (FitzGerald & Patrono, 2001).

Disebabkan oleh penggunaan yang meluas, pelbagai kesan sampingan yang dilaporkan termasuklah ulserasi gastrousus (GI), pendarahan dan sebagainya. Disebabkan oleh NSAIDs memberi kesan sampingan kepada ulserasi gastrousus makan pembangunan selektif cyclooxygenase-2 (C0X-2) dihasilkan yang lebih selamat. Penggunaan yang tidak sesuai telah ditakrifkan oleh institut perubatan sebagai pengambilan yang terlalu berlebihan dan penyalahgunaan. Perbezaan dua jenis NSAIDs ialah COX-1 lebih murah dan mudah didapati tetapi mempunyai kesan terhadap GI yang lebih tinggi manakala COX-2 lebih mahal serta sudah diperolehi tetapi mempunyai kesan terhadap GI lebih rendah daripada COX-1. Pakar perubatan perlu menilai faktor-faktor risiko sebelum memberi jenis NSAIDs kepada pesakit bagi mengelakkan masalah GI yang serius. Singh dan rakan-rakannya telah memperkenalkan formula bagi menilai risiko pesakit. Ia boleh digunakan bagi menilai risiko terapi NSAIDs (Singh, Terry, et al., 1998). Daripada formula ini, ia mencadangkan paramedik memberikan ubat COX-2 kepada pesakit yang berisiko tinggi untuk berlaku kejadiaan GI manakala yang berisiko rendah perlu diberikan COX-1. Formula ini dapat menilai skor risiko GI seterusnya menjimatkan kos ubat yang perlu digunakan.

Farmakokinetik NSAIDs tidak selektif cepat dan diserap sepenuhnya. Oleh kerana NSAIDs sangat terikat dengan protein, pengedaran mereka dalam jumlah yang kecil. NSAIDs akan dimetabolisma di dalam hati melalui cytochrome P450 atau

glucuronidation dan dikumuhkan oleh buah pinggang. Separuh hayat NSAIDs berbeza diantara satu jam sehingga 50 jam bergantung kepada ejen (Brooks & Day, 1991)

Ibuprofen diserap dengan baik dan kepekatan plasma puncak dicapai dalam masa satu hingga dua jam selepas pengambilan. Ibuprofen bertindak menghalang biosintesis prostaglandin (PG) dan tindakan ini boleh menjadikan ibuprofen sebagai anti-radang dan anti-piretik. Ibuprofen dihasilkan melalui derivatif asid fenilpropionik mempunyai tindakan analgesik, anti-radang dan antipiretik. Ibuprofen menyerap dari saluran gastro- usus dan kepekatan plasma puncak berlaku kira-kira 1 hingga 2 jam selepas pengambilan. Ibuprofen bertindak secara terikat dengan protein plasma dan mempunyai ½ hayat kira- kira 2 jam. Ia cepat dikumuhkan dalam air kencing. Mengikut pengeluar ibuprofen iaitu royce pharma menyatakan bahawa kira-kira 1% dikumuhkan dalam air kencing sebagai ibuprofen yang tidak berubah dan kira-kira 14% sebagai ibuprofen konjugated. Ia terutamanya dimetabolisme di hati, dengan kurang daripada 10 peratus dikeluarkan tidak berubah dalam air kencing dan hempedu (Simon & Mills, 1980). Ibuprofen ditunjukkan untuk melegakan kesakitan seperti sakit kepala, sakit gigi, ‘pre-menstual period (PMS)’, sakit reumatik, sakit otot dan sakit belakang. Ibuprofen juga bertidak melegakan demam dan selesema. Ibuprofen juga ditunjukkan untuk melegakan radang otot dan sendi dalam penyakit reumatik termasuk arthiritis dan gangguan tulang otot yang lain. Ibuprofen tidak boleh diberikan kepada pesakit yang mempunyai ulserasi peptik yang teruk atau aktif. Ibuprofen juga tidak boleh diberikan kepada pesakit yang mempunyai penyakit bronkoasma atau mempunyai sejarah penyakit brokoasma. Ibuprofen juga tidak sepatutnya diberikan kepada pesakit yang mempunyai sejarah alahan kepada aspirin dan NSAID yang lain. Contoh alahan yang berlaku ialah simptom asma, rhinitis atau urtikaria.

Celecoxib mempunyai bioavailabiliti kira-kira 40% dan sangat terikat kepada protein, terutamanya kepada albumin. Kerana lipophilicitynya, celecoxib mempunyai jumlah yang tinggi pengedaran. Separuh hayat celecoxib berkisar antara 11.2 hingga 15.6 jam. Celecoxib adalah secara meluas dimetabolismakan dalam hati melalui pengoksidaan oleh cytochrome P450 2C9, dan kurang daripada 2% dikumuhkan tidak berubah dalam air kencing (FitzGerald & Patrono, 2001).

Mekanisme tindakan celecoxib adalah melalui penghambatan sintesis prostaglandin terutamanya oleh perencatan cyclooxygenase 2 (COX-2). Pada kepekatan terapeutik pada manusia, celecoxib tidak menghalang cyclooxygenese 1 (COX-1). COX- 2 didorong sebagai tindak balas kepada rangsangan peradangan. Ini berlaku apabila terjadinya sintesis dan pengumpulan prostanoid peradangan, khususnya prostaglandin E2, menyebabkan radang, edema dan kesakitan. Celecoxib bertindak sebagai prostanoid anti- inflamantory melalui perencatan COX-2. Dalam model tumor usus haiwan, celecoxib mengurangkan kejadian dan kepelbagaian tumor. Dalam kajian vivo dan ex vivo menunjukkan bahawa celecoxib mempunyai pertalian yang sangat rendah untuk enzyme COX-1. Oleh itu, pada dos terapeutik celecoxib tidak mempunyai kesan pada prostanoid yang disintesis oleh pengaktifan COX-1 dan seterusnya ia tidak mengganggu proses fisiologi COX-1 yang normal dalam tisu, terutamanya perut, usus dan platelet.

Penyerapan celecoxib telah dinilai berdasarkan kira-kira 1500 individu. Apabila diberikan di bawah keadaan puasa celecoxib dalam diserap dengan baik mencapai puncak konsentrasi plasma selepas kira-kira 2-3 jam. Keupayaan lisan dari kapsul pada kira-kira 99% berbanding admisnistration dalam penggantungan (bentuk dos oral oral yang boleh didapati secara optimum). Di bawah keadaan puasa, kedua-dua tahap plasma puncak (Cmax) dan kawasan di bawah kurva (AUC) adalah dos yang berkadar sehingga 200 mg dua kali sehari. Pada dos yang lebih tinggi terdapat kurang daripada peningkatan berkadar dalam Cmax dan AUC.

Pengedaran celecoxib bertindak dengan mengikat protein plasma. Di dalam kepekatan bebas, kira-kira 97% kepekatan plasma teraputik, uabat akan terikat dengan erythosit dalam darah secara tidak sengaja.

Metabolisme Celecoxib didahulukan melalui cytochrome P450 2C9. Tiga keadaan menyebabkan metabolisma tidak aktif sebagai COX-1 atau COX-2 iaitu alkohol, asid karboksilik yang berkaitan dan konjugat glukuronida. Metabolisma Cytohorome P450 2C9 juga kurang berkesan kepada individu yang mempunyai masalah polimorfisme genetik yang membawa kepada aktiviti enzim berkurang, seperti homozigot.

Perkumuhan celecoxib kebanyakannya oleh metabolisme hepatik dengan kurang daripada 1% daripada dos yang dikeluarkan tidak berubah dalam air kencing. Selepas pelbagai dos, penghapusan separuh hayat adalah 8-12 jam. Jumlah purata pengedaran celecoxib ialah kira-kira 500L / 70 kg pada orang dewasa muda yang sihat. Ini menunjukkan pengedaran celecoxib luas ke dalam tisu. Kajian pra-klinikal menunjukkan bahawa ubat menyeberang darah / otak barries.

Semua jenis dadah mempunyai kesan sampingan atau kesan buruk (‘adverse effect’) dari kesan yang minimum sehingga yang boleh mengancam nyawa seseorang individu. Antara kesan buruk NSAIDs yang dilaporkan yang boleh menjejaskan pesakit ialah gastrousus (GI), buah pinggang, hati, kardiovaskular dan hematologi (Hisham S., 2008). Antara kesan buruk yang jarang berlaku termasuk reaksi kulit dan reaksi saraf pusat seperti sakit kepala dan pening. Kesan buruk yang paling kerap berlaku ialah dengan penggunaan NSAIDs ialah sistem GI. Ini termasuklah dyspepsia yang paling kerap berlaku manakala ulser peptik merupakan komplikasi yang jarang berlaku. Ini berlaku disebabkan oleh prostaglandin(PG) mempunyai peranan penting dalam mengekalkan fisiologi gastrousus normal. Perencatan PG oleh NSAIDs boleh memberi kepada kesan gastrousus termasuklah hakisan gastrik, pembentukan ulser peptik dan perforasi, pendarahan gastrointestinal atas (UGIB) dan keradangan usus (Hisham S., 2008). Satu kajian mendapati bahawa pesakit yang mengambil NSAIDs mempunyai risiko kesan buruk dan dimasukkan ke hospital disebabkan masalah GI sebanyak tujuh kali ganda daripada pesakit yang tidak mengambil NSAIDs (Brooks & Day, 1991). Berdasarkan kajian ini, COX-2 dibangunkan dan dihasilkan. Antara risiko NSAIDs yang lain ialah memberi kesan terhadap sistem kardiovaskular. Kesan-kesan ini termasuk infark miokardium (MI), strok, kegagalan jantung, dan peningkatan tekanan darah (Stacy, Dobesh & Trujillo, 2006). Penggunaan NSAIDs juga boleh menyebabkan buah pinggang toksik dan boleh mengakibatkan kegagalan buah pinggang akut dan nefropati (Stacy, Dobesh & Trujillo, 2006). Hepatitis dan keabnormalan fungsi hati juga boleh berlaku dengan penggunaan NSAIDs namun ia jarang berlaku. Antara kesan buruk yang jarang berlaku tapi boleh mengakibatkan kematian ialah terhadap sistem hematologi termasuk agranulocytosis dan aplastic anemia (Furst D., 1994). Antara kesan buruk yang lain ialah

sintesis prostaglandin yang menurun dalam gastrousus (GI), perubahan fungsi buah pinggang, edema periferal, hipertensi, dan perencatan perkumuhan buah pinggang air dan natrium dan hiperkalemia (Paoloni et al., 2010). Selain itu juga, penggunaan NSAIDs boleh menyebabkan berlaku penurunan ketara dalam tindak balas keradangan dan menjejaskan penyembuhan proses dan menyebabkan pertumbuhan semula tisu yang lebih lemah (Mackey et al., 2012). Risiko faktor yang meningkatkan risiko pendarahan GI dengan penggunaan NSAID adalah usia, sejarah ulser, merokok, alkohol, penggunaan NSAIDs kronik, penggunaan NSAIDs serentak, dan penggunaan dos NSAID yang besar (Lanier, 2004). Yayasan Buah Pinggang Kebangsaan menganggarkan 10% kegagalan buah pinggang adalah disebabkan penggunaan NSAIDs yang berlebihan (Joslin et al., 2013). Fungsi buah pinggang juga akan berkurangan dengan penggunaan NSAIDs. Dalam kes penggunaan NSAIDs kronik secara berterusan, kegagalan buah pinggang akut boleh berlaku dalam masa 30 hari (Huerta, Castellsague, Varas-Lorenzo, & Rodriguez, 2005). Penggunaan NSAIDs juga boleh menyebabkan masalah renal lain seperti interstitial akut nefritis, sindrom nefrotik, nefropati membran, dan penyakit ginjal kronik (Huerta et al, 2005). NSAIDs juga boleh meningkatkan risiko kegagalan jantung kongestif bagi individu yang mempunyai sejarah penyakit jantung terdahulu (Page & Henry, 2000). Ini disebabkan oleh peningkatan rintangan vaskular disebabkan gangguan ubat-ubatan lain seperti inhibitor aspirin dan ACE yang digunakan untuk merawat keadaan jantung (Lanier, 2004).

Kekerapan kesan ADR	Jenis ADR
Biasa	Bronchitis, sinussitis, jangkitan pernafasan atas (UTI), jangkitan saluran kencing (UTI), insomnia, pening, hipertensi, batuk, sakit perut, cirit-birit, dispepsia, pruritis
Tidak biasa	pharyngitis, rhinitis, anemia, hipersensitiviti, anxiety, penglihatan kabur, tinnitus, palpitasi, ulser gastrik, penyakit seperti influenza

Jarang berlaku	thrombocytopenia, ‘confusional state’, kegagalan jantung, arrhythmia, takikardia, ulser duodenal, ulser esofagus, angioedema.
Sangat jarang berlaku	intestinal perforation, pancreatitis.

Kesan sampingan NSAIDs

Kesimpulannya, semua anggota kesihatan perlu mengambil berat akan masalah hipersensitiviti ubat. Pesakit dengan tindak balas hipersensitiviti akut yang disebabkan oleh ubat-ubatan perlu dirawat dengan segera agar tidak mengalami kompikasi yang serius. Selain itu juga, pihak kesihatan perlu memberi nasihat kepada pesakit agar tidak berlaku penyalahgunaan NSAIDs sehingga menyebabkan komplikasi yang serius. Dalam penggunaan NSAIDs, pengawalan penyalahgunaan dan pemantauan penggunaan NSAIDs dapat mengurangkan kadar morbiditi dan secara tidak langsung dapat mengurangkan kos penjagaan kesihatan. Selain itu juga, penggunaan NSAIDs tanpa preskripsi yang tinggi serta berlaku penyalahgunaan NSAIDs dengan mencampur dengan bahan lain. Oleh itu, semua pihak perlu memantau agar penyalahgunaan ini dapat dipantau dengan segera seterusnya dapat mengurangkan insiden kes hipersensitif ubat dapat dikurangkan.

(2526 patah perkataan)

RUJUKAN

A. Muraro, R. F. Lemanske Jr., M. Castells et al. (2017), “Precision medicine in allergic disease-food allergy, drug allergy, and anaphylaxis-PRACTALL document of the

European academy of allergy and clinical Immunology and the American academy of allergy, asthma and Immunology,” Allergy, vol. 72, no. 7, pp. 1006–1021, 2017.

A. Reshma and A. K. Baranwal (2018), “Child with allergies or allergic reactions,” Fe Indian Journal of Pediatrics, vol. 85, no. 1, pp. 60–65, 2018.

Aw TJ, Haas SJ, Liew D, Krum H. (2005) Meta-analysis of cyclooxygenase-2 inhibitors and their effects on blood pressure. Arch Intern Med. 2005;165:490-496.

Beijer HJ, de Blaey CJ (2002). Hospitalisations caused by adverse drug reactions (ADR): a meta-analysis of observational studies. Pharmacy World & Science 24, 46-54

Brooks PM, Day RO (1991). Nonsteroidal antiinflammatory drugs–differences and similarities. N Engl J Med. 1991;324:1716-1725.

FitzGerald GA, Patrono C. (2001). The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. NEngl J Med. 2001;345:433-442.

Francis C K Thien (2006). Drug hypersensitivity. MJA, Volume 185 Number 6, 18 September 2006.

Furst DE (1994). Are there differences among nonsteroidal antiinflammatory drugs? comparing acetylated salicylates, nonacetylated salicylates, and nonacetylated nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum. 1994;37:1-9.

Gamboa PM (2009). The epidemiology of drug allergyrelated consultations in Spanish Allergology Services: Alergológica-2005. Journal of Investigational Allergology and Clinical Immunology 19, 45-50

Hashim F.,Ahmad A.,Yee B., (2019). NBSH1303 Clinical Pharmacology and Toxicology., Second Edition, April 2019 (MREP).

Hisham S. Aljadhey (2008). The Effects of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) on Blood Pressure in Patients with Hypertension. Chapel Hill, North Carolina. Huerta, C., Castellsague, J., Varas-Lorenzo, C., & Rodriguez, L. A. (2005). Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of ARF in the general population. American Journal of Kidney Diseases, 45(3), 531-539.

Joslin, J., Lloyd, J. B., Kotlyar, T., & Wojcik, S. M. (2013). NSAID and other analgesic use by endurance runners during training, competition and recovery. South African Journal of Sports Medicine, 25(4), 101-104.

Lanier, A. B. (2004). Treating DOMS in sport with NSAIDs. International SportMed Journal, 5(2), 129-140.

Mackey, A. L., Mikkelsen, U. R., Magnusson, S. P., & Kjaer, M. (2012). Rehabilitation of muscle after injury – the role of anti-inflammatory drugs. Scandinavian Journal of Medicine & Science in Sports, 22, 8-14.

National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion. (2002). Arthritis: The nation,s leading cause of disability. Retrieved November 28, 2002, from .

Page, J., & Henry, D. (2000). Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in elderly patients: An underrecognized public health problem. Archives of Internal Medicine, 160(6), 777-784.

Paoloni, J. A., Milne, C., Orchard, J., & Hamilton, B. (2010). Non-steroidal anti- inflammatory drugs in sports medicine: Guidelines for practical but sensible use. South African Journal of Sports Medicine, 22(1), 20-22.

Riedl MA, Casillas AM (2003). Adverse drug reactions: types and treatment options. American Family Physician, 68, 1782-1790

S.-Y. Kim, M.-H. Kim, and Y.-J. Cho (2018), “Different clinical features of anaphylaxis according to cause and risk factors for severe reactions,” Allergology International, vol.

67, no. 1, pp. 96–102, 2018.

Simon LS, Mills JA (1980). Nonsteroidal antiinflammatory drugs (second of two parts). NEngl J Med. 1980;302:1237-1243.

Simons FER, Ebisawa M, Sanchez-Borges M, Thong BY, Worm M, Tanno LK, Lockey FR, El-Gamal YM, Brown SGA, Park HS, Sheikh A (2015). 2015 update of the evidence base: World Allergy Organization anaphylaxis guidelines. World Allergy Organization Journal 8, 32

Singh, G., Terry, R., Ramey, D. R., Triadafilopoulus, G., Brown, B. W., & Balise, R. R. (1998). GI SCORE: A simple self-assessment instrument to quantify the risk of serious NSAID-related GI complications in RA and OA (ACR Poster Session A). Arthritis and Rheumatism, 41 (Supplement), S75.

Solensky R, Khan DA (2010). Drug allergy: an updated practice parameter. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 105, 273.e1-273.e78

Stacy ZA, Dobesh PP, Trujillo TC (2006). Cardiovascular risks of cyclooxygenase inhibition. Pharmacotherapy. 2006;26:919-938.

T. I. Eliseeva, I. I. Balabolkin, E. S. Zastelo et al.(2018), “Blood counts in patients with acute hypersensitivity reactions to drugs and food,” Allergy-European Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 73, no. S105, p. 804, 2018.

Tatyana I. Eliseeva , Ivan I. Balabolkin, Natalia A. Geppe, Elena V. Tush , Dmitry Yu. Ovsyannikov , Nadezhda S. Podchernyaeva, Polina V. Trushanina , Stanislav K. Ignatov , Nailya I. Kubysheva , Vilya A. Bulgakova , and Olga V. Khaletskaya (2020).

Hematologic Features of Children and Adolescent Patients with Acute Hypersensitivity Reactions on Drugs and Food

Thong BYH, Tan TC (2011). Epidemiology and risk factors for drug allergy. British Journal of Clinical Pharmacology 71, 684-700

Yandan, B. (2003). Appropriateness of NSAIDs Utilization (Master’s thesis). Buffalo, NY.